Einfluss der Gasbefeuchtung und der Verneblerposition bei invasiver Beatmung: präklinische Vergleichsstudie zur regionalen Aerosolablagerung

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 11056 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Eine erfolgreiche Aerosoltherapie bei beatmeten Patienten hängt von mehreren Faktoren ab. Unter anderem können die Position des Verneblers im Beatmungskreislauf und die Befeuchtung der eingeatmeten Gase die Menge des in den Atemwegen abgelagerten Arzneimittels stark beeinflussen. Tatsächlich bestand das Hauptziel darin, präklinisch den Einfluss der Gasbefeuchtung und der Verneblerposition während der invasiven mechanischen Beatmung auf die gesamte Lunge und regionale Aerosolablagerungen und -verluste zu bewerten. Ex-vivo-Atemwege von Schweinen wurden im kontrollierten volumetrischen Modus beatmet. Es wurden zwei Bedingungen der relativen Luftfeuchtigkeit und Temperatur der eingeatmeten Gase untersucht. Für jede Bedingung wurden vier verschiedene Positionen des Vibrationsnetzverneblers untersucht: (i) neben dem Beatmungsgerät, (ii) direkt vor dem Luftbefeuchter, (iii) 15 cm vom Y-Stück-Adapter und (iv) direkt nach dem Y-Stück . Die Aerosolgrößenverteilung wurde mithilfe eines Kaskadenimpaktors berechnet. Die vernebelte Dosis, die regionale Ablagerung in der Lunge und die Verluste wurden durch Szintigraphie unter Verwendung von 99mTechnetium-markierter Diethylentriaminpentaessigsäure beurteilt. Die mittlere vernebelte Dosis betrug 95 % ± 6 %. Unter trockenen Bedingungen erreichten die mittleren Ablagerungsanteile im Atemtrakt 18 % (± 4 %) neben dem Beatmungsgerät und 53 % (± 4 %) in der proximalen Position. Unter befeuchteten Bedingungen erreichte er vor dem Befeuchter 25 % (± 3 %), vor dem Y-Stück 57 % (± 8 %) und nach diesem 43 % (± 11 %). Die optimale Verneblerposition liegt proximal vor dem Y-Stück-Adapter und zeigt eine mehr als zweifach höhere Lungendosis als Positionen neben dem Beatmungsgerät. Trockene Bedingungen führen eher zu einer peripheren Ablagerung von Aerosolen in der Lunge. Im klinischen Einsatz scheint es jedoch schwierig, die Gasbefeuchtung effizient und sicher zu unterbrechen. Unter Berücksichtigung der Auswirkungen einer optimierten Positionierung plädiert diese Studie für die Aufrechterhaltung der Befeuchtung.

Seit mehr als 30 Jahren ermöglicht die Intensivpflege eine Erhöhung der Überlebensrate von Patienten im kritischen Zustand. Trotz dieses enormen Erfolgs werden einige klinische Praktiken auf Intensivstationen immer noch von empirischen statt evidenzbasierten Entscheidungen geleitet. Unter diesen beruhen die Verneblungspraktiken auf der Intensivstation auf den wichtigsten Daten aus alten In-vitro-Studien1, während sie als wesentliches Interesse angesehen werden könnten, wenn man bedenkt, dass 25 % der Intensivpatienten eine Verneblung verschiedener Medikamente erhalten2,3.

Verschiedene Parameter beeinflussen die Lungendeposition von therapeutischem Aerosol während der invasiven mechanischen Beatmung. Erstens kann es mit dem Patienten zusammenhängen (Krankheit, Lungenmechanik usw.), aber auch mit dem Paar Arzneimittel-Vernebler (physikalisch-chemische Eigenschaften des Arzneimittels, Leistung des Verneblers usw.) und schließlich mit dem Beatmungsgerät und seinem Kreislauf (Abstimmung und Triggerung, Hitze und Befeuchtung des eingeatmeten Gases, Position des Verneblers am Inspirationsschenkel usw.)4,5,6. Der Einfluss dieser Parameter auf die Aerosolabgabe an den Patienten wird hauptsächlich durch in großem Umfang durchgeführte In-vitro-Studien anhand der Messung des Aerosolaufpralls auf einen Filter am Ende des Beatmungskreislaufs beurteilt. Dieser Punkt könnte an Relevanz verlieren, da er sich von der Verabreichung an der gewünschten Stelle im Respirationstrakt (RT) unterscheidet. Darüber hinaus kann der exspiratorische Verlust aufgrund der Verwendung von Filtern zum Auffangen von Aerosolen nicht beurteilt werden7,8. Darüber hinaus konzentrieren sich klinische Studien hauptsächlich auf die Ergebnisse der Patienten, beispielsweise auf die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung7,9,10,11,12,13. Tatsächlich gibt es kaum Literatur über den Einfluss der Befeuchtung und der Position des Verneblers auf die regionale Aerosolablagerung bei Patienten unter mechanischer Beatmung14,15. Darüber hinaus mangelt es diesen seltenen veröffentlichten Daten an einer systematischen Bewertung und sie sollten aufgrund des breiten Spektrums klinischer Praktiken, sowohl für die Abstimmung des Beatmungsgeräts, die verwendeten Verneblungsgeräte als auch für die Verabreichung von Arzneimitteln in Aerosolform, mit Vorsicht extrapoliert werden2,15,16,17.

Daher muss eine Datenlücke hinsichtlich des spezifischen Wissens über die regionale Aerosoldeposition bei beatmeten Patienten geschlossen werden1. Allerdings schränken technische und ethische Einschränkungen die klinische Forschung an Intensivpatienten ein. Darüber hinaus sind bestehende präklinische In-vivo-Modelle manchmal nicht relevant (z. B. unterscheidet sich die Ventilationsphysiologie von Nagetieren stark von der des Menschen18,19,20,21,22) oder es ist schwierig, sie mit In-vivo-Daten von Menschen zu vergleichen.

Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir zuvor ein präklinisches Ex-vivo-Modell der Schweine-RT für Aerosolablagerungsstudien unter spontanen23,24 und mechanischen Beatmungsbedingungen25 entwickelt und validiert. Unter Berücksichtigung der Reproduzierbarkeit sowie der ethischen, anatomischen und physiologischen Interessen dieses präklinischen Modells können nützliche Daten für die Implementierung von Aerosoltherapiepraktiken auf Intensivstationen gewonnen werden. Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, den Einfluss der Gasbefeuchtung und der Position des Zerstäubers im Beatmungskreislauf auf die regionale Aerosolablagerung sowie auf die verschiedenen Elemente des Beatmungsaufbaus mit diesem Ex-vivo-Modell zu bewerten.

Diese Aerosolablagerungsstudie basiert auf einem Ex-vivo-RT-Modell, das zuvor für mechanische Beatmungsanwendungen validiert wurde25 und ermöglicht eine szintigraphische regionale Aerosolablagerungsstudie für jeden Teil der Beatmungsanlage. Die Reproduzierbarkeit wurde überprüft und daher wurde jede Versuchsbedingung mindestens in drei Wiederholungen mit unterschiedlicher Schweine-RT getestet. Diese Studie besteht aus zwei Kategorien von Experimenten: Teil D entspricht trockenen und kalten Bedingungen, dh keiner Befeuchtung oder Erwärmung der Gase im Kreislauf. Teil H entspricht befeuchteten und beheizten Bedingungen. Letzteres wurde dank eines beheizten Luftbefeuchters (HH) erreicht. Abbildung 1 zeigt schematisch die verschiedenen Versuchsbedingungen. Gemäß unterschiedlicher Empfehlungen zur Vernebelung und des Herstellers wurden drei Positionen gewählt: zuerst neben dem Beatmungsgerät oder vorher HH. Die zweite Position befand sich 15 cm vor dem Y-Stück-Adapter und die dritte direkt danach, am Ende des Endotrachealtubus (ETT). Daher werden in dieser Arbeit 5 verschiedene Versuchsbedingungen verglichen. Der Hauptendpunkt ist die szintigraphische Quantifizierung der Aerosoldeposition in jeder Komponente.

Schematische Darstellung der unterschiedlichen Versuchsbedingungen je nach Befeuchtung und Verneblerposition. Panel (A) trockene Bedingungen (D); Panel (B) feuchte Bedingungen (H). Cm Zentimeter.

Die Aerosolabgabe während der invasiven mechanischen Beatmung unter Verwendung eines präklinischen Ex-vivo-Atmungsmodells wurde zuvor vollständig validiert25. Es handelte sich um RT von Schweinen, die als Abfall der Lebensmittelindustrie in Schlachthöfen gesammelt wurden. Daher erfüllen sie alle Hygienekontrollen gemäß den französischen Vorschriften mit strengen tierärztlichen Kontrollen des Tierschutzes und jedes Tier wurde gemäß den 3R-Richtlinien26 ausdrücklich für diese Arbeit geopfert. Aus hygienischen Gründen wurde jeder Atemweg innerhalb von 24 Stunden genutzt. Ansonsten wurden sie eingefroren und anschließend einige Stunden vor dem Experiment bei Umgebungstemperatur aufgetaut. An jedem signifikanten Schnitt wurden relevante Nähte angebracht und deren Anzahl aufgezeichnet. Durch eine systematische Bronchoskopie konnte sichergestellt werden, dass in den erreichbaren Bronchien keine größere Obstruktion vorliegt. Die Atemwege wurden in einem versiegelten Gehäuse untergebracht. Letzteres ermöglicht sowohl Über- als auch Unterdruckbeatmungen. Ein ETT mit einem Innendurchmesser von 7,5 mm (Smiths Medical, Portex® SACETT™ Plymouth Minnesota, USA) und einer Länge von 34 cm wurde mit der Luftröhre mit einer standardisierten Luftröhrenlänge von 15 cm verbunden, um eine selektive Intubation zu vermeiden. Das Modell wurde für die Vernebelung auf der Intensivstation in eine 30°-Proktivposition gebracht, so nah wie möglich an der Patientenposition, und mechanisch mit positivem Atemwegsdruck beatmet.

Das Ex-vivo-Modell wurde unter kontrollierter volumetrischer Beatmung ohne Triggerung dank eines medizinischen Beatmungsgeräts [ICU Evita 4 Beatmungsgerät (Dräger, Deutschland)] verwendet. Vor den Experimenten wurden systematische Sicherheitstests durchgeführt. Ein wichtiger Datenpunkt ist laut Hersteller das Fehlen eines Bias-Flows für dieses Beatmungsgerät. Dieser Beatmungsmodus wurde ausgewählt, da er derzeit zur Optimierung des RT-Ablagerungsanteils der Vernebelung1 empfohlen wird und auf Intensivstationen27 weit verbreitet ist. Die Beatmungsparameter waren für jede Bedingung identisch und so angepasst, dass sie mit Ehrmann et al.28 vergleichbar waren, mit einem Atemzugvolumen von 540 ml, einer Atemfrequenz von 20/min, einem Inspirationsfluss von 35 l/min mit einem konstanten Flussmuster, inspiratorisch bis exspiratorisch Verhältnis von 1/2, positiver endexspiratorischer Druck von 9 cmH2O und eingeatmeter Sauerstoffanteil von 21 %. Diese Parameter wurden in Übereinstimmung mit Daten einer großen Kohortenstudie auf Intensivstationen auf der ganzen Welt ausgewählt27. Für diese Arbeit wurde keine Spontanatmung verwendet. Der ETT wurde mit einem Winkel von 90° eingestellt, der anhand von Daten aus CT-Scans intubierter Patienten ermittelt wurde.

Das Beatmungsgerät war mit dem Endotrachealtubus über einen medizinischen 2-Arm-Kreislauf (Evaqua 2™, Fischer&Paykel Healthcare, Auckland, Neuseeland) mit oder ohne beheiztem Luftbefeuchter (HH, MR410, Fischer&Paykel Healthcare, Auckland, Neuseeland) im Inspirationsschenkel verbunden zu jeder untersuchten Versuchsbedingung. Der erste Teil dieser Studie bezieht sich auf trockene und kalte Bedingungen (Bedingungen D), also ohne HH. Diese wurden jedes Mal mit einem anderen Kreislauf ohne angeschlossenen Luftbefeuchter getestet. Der zweite Teil entspricht befeuchteten und beheizten Bedingungen (Bedingungen H), dank der vom Hersteller empfohlenen HH im Kreislauf. Der Luftbefeuchter wurde mindestens 15 Minuten vor der Vernebelung eingeschaltet. Ein Exspirationsfilter (DAR™ Heat and Moisture Exchangers (HME) Filter, Ref. 354/5876, Covidien™, Dublin, Irland) wurde systematisch am Exspirationsschenkel in der Nähe des Exspirationsventils angebracht, um Schäden und Verstopfungen zu vermeiden, wie empfohlen für Vernebelung28.

Es wurde ein Vibrationsnetzvernebler verwendet (Aerogen Solo®, Aerogen Limited, Galway, Irland), da unter allen Verneblungsgeräten; Vibrationsnetze sind diejenigen, die zu dem besten Prozentsatz der vernebelten Nenndosis führen29,30. Die minimale Verneblungsdauer wurde auf der Grundlage eines vorläufigen Testlaufs auf 15 Minuten standardisiert, in guter Übereinstimmung mit einer früheren Studie von Dugernier et al.15, die eine durchschnittliche Verneblungsdauer von 9 Minuten (± 3 Minuten) zeigte. Die Beendigung der Vernebelung wurde vor Anschaffungen systematisch überprüft. Je nach Versuchsbedingungen wurde der Vernebler an vier verschiedenen Positionen im Atemkreislauf platziert: neben dem Beatmungsgerät, direkt vor HH, 15 cm vom Y-Stück-Adapter und direkt hinter diesem (Abb. 1). Jede Versuchsbedingung wurde mindestens in 3 Wiederholungen getestet. Die Bedingung H-1 entspricht zuvor veröffentlichten Experimenten25 und wurde mit 6 Wiederholungen durchgeführt, um die Reproduzierbarkeit des Experiments zu überprüfen.

Der Zerstäuber wurde mit 3 ml 99mTechnetium-markierter Diethylentriaminpentaessigsäure (99mTc-DTPA, 100 MBq kommerzielles Kit Technescan DTPA, Curium, Niederlande) zur Aufnahme planarer szintigraphischer Bilder gefüllt. Letztere (Matrix 256 × 256) wurden mit einem Einzelphotonenemissions-Computertomographiegerät mit variablem Winkel und einem Doppeldetektor mit einem Computertomographiescan (SPECT/CT – SYMBIA T2; Siemens, Knoxville, USA) aufgezeichnet, der mit einem Niedrigenergie-Hochfrequenzdetektor ausgestattet war. Auflösungskollimator (FWHM 8,3 mm bei 10 cm); Wöchentlich auf Gleichmäßigkeit getestet (UFOV 533 mm × 387 mm, CFOV 400 mm × 290 mm). Zunächst wurde die anfängliche radioaktive Dosis, die in den Vernebler eingefüllt wurde, quantifiziert (es wurden szintigraphische Bilder, 180 Sekunden anterior/posterior, entsprechend der voll beladenen Spritze abzüglich der leeren Spritze aufgenommen). Die Nenndosis steht für die Gesamtmenge der in den Zerstäuber eingeführten Radioaktivität und ermöglicht die Bestimmung des vernebelten Anteils der Nenndosis, also der Leistung des Zerstäubers. Anschließend wurde der Verneblungsvorgang durchgeführt. Schließlich wurden 180-sekündige Bilder von vorne/hinten von jedem Teil des Versuchsaufbaus für jedes Element aufgenommen: leerer Vernebler, Inspirationsschenkel, beheizter Luftbefeuchter, Endotrachealtubus, Y-Stück, das dem Exspirationsschenkel zugeordnet ist, und RT. Bezüglich des letztgenannten Elements wurden auf Szintigraphien innerhalb jeder Lunge zwei verschiedene Regionen von Interesse (ROIs) identifiziert, um die Lunge in zentrale und periphere Zonen zu unterteilen. Ein Nuklearmediziner verwendete eine halbautomatische Abgrenzungsmethode mit einem variablen Schwellenwert, der auf dem adaptiven Signal-Hintergrund-Verhältnis basiert, und umreißt manuell den zentralen Bereich (Luftröhre und Stammbronchien). Dies ermöglichte die Berechnung der relativen Aufnahme zentraler und peripherer Regionen sowohl für die linke als auch für die rechte Lunge. ROIs wurden auf den Bildern mit einer Korrektur abgegrenzt, die die Hintergrundstrahlung, den physikalischen Zerfall der Radioaktivität und Korrekturfaktoren für die Gewebeschwächung berücksichtigte. Folglich sind, wie von Newman et al.31,32,33 festgestellt, einige Einschränkungen der Datenquantifizierung in der planaren Bildgebung mit ihrer zweidimensionalen Natur verbunden. Es wird akzeptiert, dass Fehler von nicht mehr als 10 % bei der Quantifizierung der Ablagerung in der gesamten Lunge toleriert werden und dass eine Massenbilanz von nahezu 100 % die zur Schwächung und Streuungskorrektur verwendete Methode validiert. Daher wurden die Ergebnisse als Prozentsatz der Aktivität im Verhältnis zur vernebelten Dosis ausgedrückt, angepasst auf 100 %.

Um die aerodynamische Größenverteilung des Aerosols zu bestimmen, empfiehlt das Europäische Arzneibuch die Verwendung des ACI (Andersen Cascade Impactor, wie im Europäischen Arzneibuch – Monographie 2.9.1834) beschrieben. Der ACI verfügt über 8 Stufen von 0,4 bis > 9 µm und wird mit einer Vakuumpumpe (Low Capacity Pump Model LCP5, Copley Scientific Limited, Nottingham, Vereinigtes Königreich) mit 28,3 l/min betrieben. 3 ml Natriumfluoridlösung mit 2,5 % (m/V) wurden in den Tank des Zerstäubers gegeben. Der Zerstäubungsprozess wird fortgesetzt, bis das im Zerstäuber verbleibende Volumen aufgebraucht ist, was im Grunde dazu führt, dass der Zerstäuber nicht mehr kontinuierlich funktioniert und zu stottern beginnt. Für D- und H-Versuchsbedingungen wurde der ACI nach dem Y-Stück direkt vor ETT platziert. Nach der Zerstäubung wurden die auf jeder Stufe des ACI abgelagerten Fraktionen gesammelt und in 5 ml entionisiertem Wasser resuspendiert, dann wurden 250 µL TISAB IV-Lösung (Total Ion Strength Adjustment Buffer, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, USA) hinzugefügt hinzugefügt. Die Konzentrationen von Fluoridionen wurden mit einem Ionometer (SevenGo Pro-Gerät und Perfection-Sonde, Mettler Toledo, Columbus, USA) bestimmt. Vor jedem Experiment wurde eine Kalibrierung des Geräts durchgeführt. Die mathematische Bestimmung des MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter) wurde mit Excel-Software (Microsoft Excel, Microsoft, Redmond, USA) durchgeführt.

Die Ergebnisse werden als mittlerer Prozentsatz (%) ± Standardabweichung (SD) der vernebelten Radioaktivitätsdosis ausgedrückt. Statistische Analysen wurden mit GraphPad Prism® v8.0.2 (San Diego, USA) durchgeführt.

Der Vergleich der verwendeten Atemwege im Hinblick auf Masse und Schnitte für jede Position wurde mit einem Kruskall-Wallis-Test und einem Post-hoc-Dunn-Mehrfachvergleichstest durchgeführt.

Um die hinterlegten Brüche für jeden Teil des Modells zu vergleichen, wurde eine 2-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) mit einem Post-hoc-Tukey-Mehrfachvergleichstest durchgeführt. Der Vergleich der zentral und peripher abgelagerten Fraktionen wurde mit einer 2-Wege-ANOVA mit Post-hoc-Tukey-Mehrfachvergleichstests durchgeführt. Der MMAD-Vergleich wurde mit einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Tukey-Mehrfachvergleichstest durchgeführt.

Eine ethische Zulassung ist gemäß den französischen Vorschriften nicht anwendbar, da RT als Abfall der Lebensmittelindustrie in Schlachthöfen gesammelt wurde. Daher wurde jedes Tier speziell für diese Arbeit geopfert und sie bestehen alle Hygienekontrollen gemäß den französischen Vorschriften sowie strenge tierärztliche Kontrollen des Tierschutzes.

Das Modell wurde 18 Mal mit unterschiedlichen RTs aufgebaut, um eine erfolgreiche Beatmung und Vernebelung zu erreichen. Für Position D-1 wurden 6 Experimente und für die Bedingungen (d. h. D-2, H-1, H-2 und H-3) 3 Experimente durchgeführt. Die Vernebelung wurde vor den Akquisitionen für alle Experimente erfolgreich beendet.

Der vernebelte Anteil der Nenndosis betrug 94 ± 7 % für Position D-1, 98 ± 1 % für Position D-2, 91 ± 12 % für Position H-1, 97 ± 3 % für Position H-2, 96 ± 4 % für Position H-3. Vergleiche zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Zerstäuberleistung (dh in der Menge des vernebelten Radiotracers) je nach Erkrankung. Die vernebelte Dosis für die Versuchsbedingungen ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Die durchgeführten szintigraphischen Bilder ermöglichten die Berechnung der abgelagerten Anteile für jede Komponente der Umgebung, was zu Vergleichsergebnissen führte, wie in Abb. 2 und in den ergänzenden Daten Abb. S1 dargestellt. Bei D-1- und D-2-Experimenten unter trockenen und kalten Bedingungen variierten die abgeschiedenen Fraktionen je nach Zerstäuberposition erheblich. Sie erreichten für D-1 (bzw. D-2) 45 ± 10 % (bzw. 14 ± 5 %) für den Inspirationsschenkel, 4 ± 2 % (bzw. 10 ± 1 %) für den Endotrachealtubus und 18 ± 4 % (bzw 53 ± 4 %) für den RT und schließlich 34 ± 9 %) (bzw. 26 ± 2 %) für den Exspirationsschenkel.

Abgelagerte Bruchteile (%) der vernebelten Dosis in jeder Komponente der Einstellung. Panel (A) trockene und kalte Bedingungen; Panel (B) erhitzte und befeuchtete Bedingungen. Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung.

Bei beheizten und befeuchteten Bedingungen, also den Positionen H-1, H-2 und H-3, betrugen die abgelagerten Anteile jeweils 46 % (± 6 %), 23 % (± 16 %) und 5 % (± 1 %) für den Inspirationsschenkel , 2 % (± 0 %), 2 % (± 0 %) und 3 % (± 1 %) für Endotrachealtubus. Für die RT erreichten sie 25 % (± 3 %), 57 % (± 8 %) bzw. 43 % (± 11 %). Schließlich betrugen die Werte für die exspiratorischen Extremitäten 15 % (± 1 %), 18 % (± 8 %) bzw. 49 % (± 10 %).

Für H-1-, H-2- und H-3-Experimente im beheizten und befeuchteten Zustand betrugen die abgelagerten Anteile 46 ± 6 %, 23 ± 16 % und 5 ± 1 % für den Inspirationsschenkel, 2 ± 0 %, 2 ± 0 % und 3 ± 1 % für Endotrachealtubus. Für die RT erreichten sie 25 ± 3 %, 57 ± 8 % bzw. 43 ± 11 %. Schließlich betrugen die Werte für die exspiratorischen Extremitäten 15 ± 1 %, 18 ± 8 % und 49 ± 10 %.

Wie in Tabelle 2 und Abb. 2A dargestellt, variierte der RT-Anteil der vernebelten Dosis je nach Versuchsbedingungen erheblich. Bei den RT-Ablagerungsfraktionen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Bedingungen neben dem Y-Stück-Adapter (Bedingungen H-2 und H-3) und zwischen trockenen und feuchten Bedingungen für dieselbe Position. Im Gegensatz dazu wurde ein großer Einfluss der Verneblerposition festgestellt. Tatsächlich zeigten wir signifikante Unterschiede bei der quantitativen RT-Deposition mit einer etwa doppelt so geringen RT-Ablagerungsfraktion an der proximalen Verneblerposition am Inspirationsschenkel (Bedingungen D-1 und H-1) im Vergleich zu den distalen Verneblerpositionen am Inspirationsschenkel (Bedingungen D-2, H-2 und H-3). Alle p-Werte für diese Vergleiche sind als Ergänzungstabelle S1 verfügbar.

Die Ergebnisse der regionalen Aerosolverteilung sind in Tabelle 2 und Abb. 3A dargestellt, ausgedrückt als Anteile der vernebelten Dosis. Wie bereits beschrieben, variiert die RT-Dosis je nach Erkrankung stark. Daher ist es wichtig, die regionale Aerosoldeposition als Prozentsatz der RT-deponierten Aktivität zu betrachten, um die Ergebnisse zu vergleichen. Diese Ergebnisse sind für jede Bedingung in Abb. 3B dargestellt. Kurz gesagt, für die trockenen Bedingungen D-1 und D-2 betrug der mittlere Teil der RT-abgelagerten Fraktionen 16 ± 11 % bzw. 55 ± 6 %. Für die feuchten Bedingungen H-1, H-2 und H-3 betrug der mittlere Teil der RT-Anteile 55 ± 6 %, 68 ± 4 % und 62 ± 2 %. Die durchgeführten Vergleiche zeigten wiederum keinen signifikanten Unterschied zwischen trockenen und feuchten Bedingungen. Das Zusammenspiel von Zerstäuberposition und Gasbefeuchtung führte jedoch zu einem signifikanten Unterschied in der RT-Verteilung für Bedingung D-1 im Vergleich zu den anderen Versuchsbedingungen (p < 0,001). Tatsächlich war die regionale Aerosolverteilung bei Zustand D-1 deutlich peripherer als bei allen anderen. Alle p-Werte für diese Daten sind als Ergänzungstabelle S2 verfügbar.

Balkendiagramm der deponierten Aktivität in den Atemwegen (RT), zentralen und peripheren Regionen von Interesse. Panel (A)-Vergleich für jeden RT-Zustand, zentrale und periphere Anteile der vernebelten Dosis. Panel (B) Vergleich zentraler und peripherer Aktivitäten, ausgedrückt als Prozentsatz der RT-abgelagerten Aktivität. Bedingungen D in roten Farben: trockene Bedingungen; Bedingungen H mit blauen Farben: feuchte Bedingungen. Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. ns nicht signifikant.

Der MMAD für jede Versuchsbedingung ist in Tabelle 3 aufgeführt. Der für den in dieser Arbeit verwendeten Zerstäuber gemessene MMAD betrug 1,94 ± 0,34 µm. Für die Trockenbedingungen D-1 und D-2 erreichte der MMAD 1,69 ± 0,00 µm bzw. 1,92 ± 0,09 µm. Für die feuchten Bedingungen H-1, H-2 und H-3 war der berechnete MMAD mit 4,12 ± 0,04 µm, 4,79 ± 0,34 µm bzw. 4,94 ± 0,27 µm deutlich höher.

Der Vergleich des MMAD für den Vernebler allein und beide Trockenbedingungen (D-1 und D-2) ergab keine signifikanten statistischen Unterschiede. Im Gegensatz dazu hatte jeder befeuchtete Zustand einen MMAD, der allein durch den Vernebler und trockene Bedingungen deutlich höher war. Darüber hinaus zeigte die Bedingung H-1 einen deutlich niedrigeren MMAD als H-2 und H-3, obwohl kein signifikanter statistischer Unterschied zwischen den Bedingungen H-2 und H-3 beobachtet wurde. In der Ergänzungstabelle S3 sind alle p-Werte für diese Ergebnisse aufgeführt.

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die den Einfluss der Verneblerposition und der Gasbefeuchtung auf die regionale Aerosolablagerung anhand eines innovativen und reproduzierbaren präklinischen Atemwegsmodells vergleicht. Diese Arbeit zeigte unter Vergleichsbedingungen, dass diese beiden experimentellen Parameter die mittleren abgelagerten Anteile im RT stark von 18 auf 55 % verändern können, was möglicherweise zu großen Unterschieden bei der Arzneimittelabgabe an mechanisch beatmete Patienten führt. Dieses Ergebnis gibt Anlass zu großer Sorge hinsichtlich der Praxis auf der Intensivstation, da einige internationale epidemiologische Studien unterschiedliche klinische Praktiken aufzeigten2. Darüber hinaus wurde diese Studie mit einem Vibrationsnetzvernebler der neuen Generation durchgeführt, der einen mittleren Aerosolausstoß von mehr als 90 % zeigte. Dieser Punkt stimmt mit früheren Daten überein35. Dies ist von hoher Relevanz, da epidemiologische Studien zeigen, dass auf der Intensivstation überwiegend weniger effiziente Düsenvernebler eingesetzt werden2,36. Zum Beispiel Ehrmann et al. beobachteten in einer internationalen Studie, dass 10 % der vibrierenden Netzvernebler und 56 % der Düsenvernebler verwendet werden2. Trotz wirtschaftlicher Überlegungen ist ihr Ausstoß weitaus geringer und liegt verschiedenen Studien zufolge zwischen 30 und 55 %35,37. Angesichts der großen Unterschiede in der Aerosolabgabe je nach Verneblertechnologie und des großen Einflusses der Position des Aerosolgeräts auf den Beatmungskreislauf und die Gasbefeuchtung könnten die potenziellen kumulativen Unterschiede daher unabhängig von der Arzneimitteleffizienz zum Scheitern der klinischen Behandlung führen. Schließlich wird vermutet, dass die Art des Verneblers das Ergebnis von Intensivpatienten beeinflusst, da die Verweildauer von Asthmapatienten tendenziell kürzer ist10.

Die Position des Verneblers im Beatmungskreislauf ist ein wesentlicher Faktor dafür, dass die Medikamentendosis den RT38 erreicht. Tatsächlich führte die Positionierung vor dem beheizten Luftbefeuchter (HH) (Bedingungen D-1 und H-1) in dieser Studie trotz einer Herstellerempfehlung39 zu einem mittleren RT-Ablagerungsanteil im Bereich von 18 bis 25 %, während eine Position direkt vor dem Y -Stück-Adapter (Bedingungen D-2 und H-2) erzeugte einen mittleren RT-Ablagerungsanteil im Bereich von 53 bis 57 %. Offensichtlich ist dieser Unterschied größtenteils signifikant und kann zu großen Unterschieden in der Wirksamkeit der Behandlung führen. Allerdings haben Moraine et al. konnten bei der Messung von Ipratropium im Urin nach Verneblung bei beatmeten Patienten keinen klinischen Unterschied feststellen40. Unseren Ergebnissen zufolge ergab die getrennte Bewertung der Auswirkung der Gasbefeuchtung und der Verneblerposition auf ein standardisiertes präklinisches Atemwegsmodell den signifikanten Unterschied für Moraine et al. könnte auf das Zusammenspiel beider Faktoren zurückzuführen sein. Tatsächlich verglichen sie, ob der Vernebler vor dem HH oder der Vernebler direkt vor dem Y-Stück-Adapter unter trockenen Bedingungen angebracht war, was zu einer möglichen Wechselwirkung dieser Faktoren führte. Auch wenn der Unterschied nicht signifikant ist, führt die Position des Verneblers hinter dem Y-Stück-Adapter tendenziell zu einem höheren Verlust an Exspirationsschenkeln und einer geringeren RT-Ablagerungsfraktion als die Position 15 cm vor dem Y-Stück-Adapter (p = 0,0508). Diese Daten stimmen mit der In-vitro-Studie von Ari et al.7 überein, in der die drei gleichen Positionen mit und ohne Gasbefeuchtung in einem In-vitro-Modell verglichen wurden. Aufgrund eines Designs mit Ablagerung auf einem Filter anstelle eines RT konnten der Exspirationsverlust und die regionale Ablagerung jedoch nicht an ihrem Modell bewertet werden. Der exspiratorische Verlust wird als größter Nachteil für Positionen beschrieben, die zum Exspirationsschenkel geschlossen sind38. Dies ist daher eine wichtige Frage. Position 2 hingegen zeichnet sich durch die 15 cm vor dem Y-Stück aus, die als Reservoir für das während der Exspiration kontinuierlich erzeugte Aerosol dienen. Diese Position wird für diesen Effekt oft empfohlen4,12,30,41,42,43,44,45,46. Schließlich findet diese Studie unabhängig von der Befeuchtung eine optimale Position 15 cm vor dem Y-Stück-Adapter für den Vibrationsnetzvernebler, und dieses Ergebnis wird auch unter Berücksichtigung des Exspirationsverlusts bestätigt. Da dies von den Herstellerempfehlungen39 für diesen speziellen Vernebler abweicht, müssen sich die Intensivmediziner über diesen Punkt im Klaren sein.

Bei der Befeuchtung zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der absoluten RT-Depositionsdosis. Dieser Punkt unterscheidet sich von früheren Daten zum Einfluss der Befeuchtung auf die Aerosolabgabe, da weithin von einem deutlichen Rückgang um etwa 40 % berichtet wird47. Dies könnte an einem Unterschied zwischen den Verneblertypen liegen, da Vibrationsnetzvernebler relativ neue Technologien sind. Darüber hinaus stellten Ari et al., die den gleichen Vernebler wie wir verwendeten, einen signifikanten Rückgang mit der Befeuchtung für die Positionen vor dem Y-Stück-Adapter fest, aber keinen Unterschied nach diesem letzteren7. Kürzlich haben Ashraf et al. in unserer Studie Bedingungen verglichen, die denen von D-1 und H-1 sehr ähnlich sind, d . Dennoch ergab sich in unseren Ergebnissen für die RT-Verteilung ein Unterschied, wenn die Position stromaufwärts von HH und der Trockenzustand zusammenwirkten. Tatsächlich ermöglichten diese Parameter (Bedingung D-1) eine peripherere Ablagerung im Vergleich zu den anderen Bedingungen, wie zuvor beschrieben25. Dieser Befund muss jedoch zunächst mit einem im Vergleich zu anderen Bedingungen niedrigeren absoluten RT-Ablagerungsanteil und dann mit den Risiken für Patienten bei einer Unterbrechung der Befeuchtung zur Vernebelung abgewogen werden. Tatsächlich gibt es zwei Hauptarten der Befeuchtung für Patienten unter mechanischer Beatmung: Wärme- und Feuchtigkeitsaustauscher müssen für die Dauer der Vernebelung entfernt werden, um den Durchtritt von Aerosol48 und HH zu ermöglichen. Das Absetzen der HH unmittelbar vor der Vernebelung führte zu einer erheblichen Restfeuchtigkeit in den Gliedmaßen und war daher nicht wirksam, um „trockene Bedingungen“ zu erreichen29 und die Entfernung der Befeuchtung wurde bei längerer Dauer als gefährlich für die Patienten eingestuft49,50. Die Befeuchtungsfrage ist daher als Sicherheitsfaktor für beatmete Patienten anzusehen. Unser Ergebnis steht im Einklang mit einer klinischen Studie an Asthmapatienten, die keinen signifikanten Unterschied bei den klinischen Endpunkten je nach Befeuchtung oder Nichtbefeuchtung zeigt10. Dieser Punkt wirft Fragen nach Belegen für eine Unterbrechung der Befeuchtung während der Vernebelung mit diesem Vibrationsnetzvernebler auf.

Interessanterweise unterscheiden sich die Ergebnisse dieser Studie hinsichtlich der Aerosolgrößenverteilung von denen von Ashraf et al. Daten35. Tatsächlich fanden sie keinen signifikanten Unterschied im MMAD zwischen trockenen und feuchten Bedingungen mit dem gleichen Typ eines Vibrationsnetzverneblers (MMAD im Bereich von 1,90 ± 0,14 µm für feuchte Bedingungen bis 1,57 ± 0,05 µm). Diese zunächst rätselhaften Diskrepanzen könnten durch die Stichprobenauswahl erklärt werden, die von unserer eigenen Stichprobenmethode abweicht. Tatsächlich, wie Ashraf et al. Wir entschieden uns für die Probenahme am distalen Ende des Endotrachealtubus und entschieden uns für die Probenahme des Aerosols am Ende des Y-Stücks. Dies reicht jedoch nicht aus, um diese Diskrepanzen zu erklären. Ein weiterer Punkt, der sich zwischen den Studien unterscheidet, sind die Vakuumparameter, die zur Probenahme des Aerosols angewendet werden. Um die Größenverteilung zu bestimmen, haben Ashraf et al. beschlossen, eine physiologische Probenahme des Aerosols mit einem Vakuumparameter durchzuführen, der dem Standardatmungsmuster des Menschen ähnelt. In dieser Studie haben wir uns entschieden, unserem Laborprotokoll für die Aerosolgrößenverteilung gemäß der Monographie des Europäischen Arzneibuchs zu folgen, wobei die Strömungen weniger auf der Physiologie basieren als unter optimierten Bedingungen für physikalische Laborvergleiche. Diese Diskrepanzen lassen sich daher dadurch erklären, dass wir nicht die gleiche Aerosolverteilung gemessen haben. Einerseits haben Ashraf et al. präsentierte Granulometriedaten, die sich stärker auf die Granulometrie von Tröpfchen konzentrierten, die effizient die distalen Enden des Endotrachealtubus erreichen würden. Bei dieser Methode werden wahrscheinlich die Tröpfchen ausgeschlossen, die während der Exspirationsphase des atemähnlichen Probenahmemusters sedimentieren würden, was zu einer Verringerung der Aerosolgrößenverteilung führen würde, da die größten Tröpfchen von der Analyse ausgeschlossen würden. Andererseits konzentrieren sich die in dieser Studie präsentierten Daten eher auf die Bewertung der Aerosolgrößenverteilung am Labortisch mit standardisierten Parametern, die einen zuverlässigen Vergleich verschiedener Zerstäuber ermöglichen, ohne die größten Tröpfchen, aus denen das Aerosol besteht, auszuschließen. Man könnte über die Vorteile einer Methode gegenüber der anderen streiten. Eine solche Behauptung sollte mit Vorsicht erfolgen, da sich die beiden Stichprobenmethoden je nach Analyseschwerpunkt unterscheiden. Ashraf et al. Die Methode ist eher patientenorientiert, da sie die Fraktion misst, die die Atemwege erreicht, während die in der Studie vorgestellte Methode eher gerätebasiert ist und die Ablagerung im ETT nicht berücksichtigt.

Trotz der interessanten Ergebnisse weist diese Arbeit einige Einschränkungen auf. Erstens wird unsere Ex-vivo-RT, wie alle Studien mit Modellen, niemals in der Lage sein, die Komplexität eines gesamten Organismus nachzuahmen. Daher müssen sie als präklinische Daten durch klinische Studien bestätigt werden. Bisher scheinen die Ergebnisse dieser Studie gut mit der klinischen Studie von Klockare et al.14 an Intensivpatienten übereinzustimmen, bei der mit einem Ultraschallvernebler (MMAD 4,0 µm) und Gasbefeuchtung der zentrale Anteil der RT-abgelagerten Fraktion einen Median von 62,8 aufwies %. Darüber hinaus liefert diese Arbeit wichtige neue Informationen, wenn man bedenkt, dass die überwiegende Mehrheit der Daten zur Aerosoltherapie aus In-vitro-Studien stammt. Tatsächlich werden durch die Ergänzung eines RT mit einer Anatomie, die der des Menschen sehr ähnlich ist, Daten über die regionale Ablagerung im RT und ausgeatmete Partikel berücksichtigt. Zweitens basiert das verwendete Modell auf Schweine-RT, die in Schlachthöfen gesammelt wurden, und jedes Tier wurde speziell für diese Studie getötet. Dieser Punkt stellt ebenfalls eine Einschränkung dar, da es sich um Kürzungen handelte, die zu Undichtigkeiten führten. Dieser besondere Punkt wurde anhand der zuvor veröffentlichten Daten diskutiert und hatte keinen Einfluss auf die Homogenität der Belüftung25. Darüber hinaus wurden Verbesserungen zur Minimierung potenzieller Leckagen durch den Einsatz von Cyanacrylat-Kleber und -Nähten sowie durch eine bessere Abdichtung des Gehäuses erzielt.

Wie bereits erwähnt, mangelt es an veröffentlichter klinischer Literatur zum Einfluss der Befeuchtung des inhalierten Gases und der Position des Verneblers auf das Ablagerungsmuster eines Aerosols bei Verabreichung während der mechanischen Beatmung. Unter den wenigen klinischen Studien betreffen die Endpunkte hauptsächlich die Ergebnisse der Patienten, wie z. B. Verbesserung des Allgemeinzustands, Entwöhnung von mechanischer Beatmung usw., oder es ist schwierig, Unterschiede aufzuzeigen, wahrscheinlich aufgrund der Vielzahl von Einflussfaktoren40,51. Darüber hinaus wurden die meisten Studien an Patienten unter nichtinvasiver Beatmung durchgeführt, was eine andere Erkrankung darstellt. Daher wird die Position des Verneblers im Beatmungskreislauf mehr als 30 Jahre nach der Entwicklung der Intensivstation und der Aerosoltherapie hauptsächlich durch empirische Praktiken sowie die Praktiken hinsichtlich der Befeuchtung während der Vernebelung bestimmt. Darüber hinaus haben sich Verneblertechnologien sowie Beatmungsgeräte und Beatmungsparameter verändert. Daher besteht ein Bedarf an präklinischen Studien mit einer guten Reproduzierbarkeit, wie hier beobachtet, die es ermöglichen, Befeuchtung und Position als isolierte Faktoren, aber auch als deren Wechselwirkung zu vergleichen. Schließlich sind diese Vergleiche quantitativ, aber gleichermaßen qualitativ hinsichtlich der Aufteilung im RT. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die alle diese Vergleiche zulässt.

Die Befeuchtung des eingeatmeten Gases und die Position des Zerstäubers im Beatmungskreislauf sind zwei wichtige Faktoren für die Optimierung der Aerosolabscheidung durch Zerstäubung bei mechanischer Beatmung. Die Position 15 cm vor dem Y-Stück-Adapter ermöglicht eine mehr als zweifach höhere Dosis, die den RT erreicht. Dieses Ergebnis ist, auch wenn zusätzliche klinische Daten erforderlich sind, von Bedeutung, um die Praktiken für die Aerosolabgabe auf der Intensivstation unter optimalen Bedingungen zu standardisieren.

Die Gasbefeuchtung führt tendenziell zu einer zentraleren Aerosolablagerung im RT. Da die Unterbrechung jedoch für Patienten gefährlich sein kann und die Auswirkungen im Vergleich zur Positionierung des Verneblers gering sind, muss die Entfernung von HH sorgfältig geprüft werden, bevor eine Empfehlung in Betracht gezogen wird. Darüber hinaus führt diese Studie angesichts der Auswirkungen der Verneblertechnologie und dieser optimierten Position im Beatmungskreislauf dazu, über die Befeuchtung als Sicherheitsempfehlung nachzudenken.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich bei diesen Daten um präklinische Daten handelt, die daher einer klinischen Bestätigung bedürfen. Das standardisierte Ex-vivo-Atmungsmodell, das mit Vergleichsdaten für jeden Parameter, z. B. Befeuchtung und Verneblerposition, verwendet wird, führt jedoch dazu, dass diese Ergebnisse für weitere Arbeiten zur Aerosoltherapie auf der Intensivstation berücksichtigt werden müssen, und müssen von Intensivärzten anerkannt werden.

Alle Hauptdaten sind im Haupttext oder in den Zusatzmaterialien verfügbar. Ergänzende Informationen zu den in der Analyse verwendeten Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Andersen-Kaskadenimpaktor

Varianzanalyse

Diethylentriaminpentaessigsäure

Endotrachealtubus

Beheizter Luftbefeuchter

Wärme- und Feuchtigkeitsaustauscher

Intensivstationen

Pumpe mit geringer Kapazität

Mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser

Interessante Regionen

Atemwege

Standardabweichung

Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie/Computertomographie

Puffer zur Einstellung der gesamten Ionenstärke

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Wir möchten beiden Gesellschaften danken, die großzügig Materialien für diese Studie zur Verfügung gestellt haben: AFFRAIS für die Atemwege von Schweinen, Aerogen Ltd® für die Vernebler und Dräger® für das medizinische Beatmungsgerät.

Keiner. Aerogen Ltd® stellte freundlicherweise die Vernebler zur Verfügung, war jedoch nicht an der Studie beteiligt. Dräger® stellte freundlicherweise das medizinische Beatmungsgerät für diese Studie zur Verfügung, war jedoch nicht weiter beteiligt.

Mines Saint-Etienne, Univ. Jean Monnet, INSERM, U1059 Sainbiose; CIS Center, 42023, Saint-Etienne, Frankreich

Yoann Montigaud, Lara Leclerc und Jérémie Pourchez

Intensivstation G, CHU Saint-Etienne, 42055, Saint-Etienne, Frankreich

Quentin Georges, Aurore Louf-Durier und Sophie Périnel-Ragey

Abteilung für Nuklearmedizin, CHU Saint-Etienne, 42055, Saint-Etienne, Frankreich

Anthony Clotagatide & Nathalie Prévôt

Jean-Monnet-Universität, Mines Saint-Etienne, INSERM, U1059 Sainbiose, 42023, Saint-Etienne, Frankreich

Nathalie Prévôt und Sophie Périnel-Ragey

Intensivstation G, Universitätskrankenhaus Saint Etienne, Nordkrankenhaus, UMR INSERM U1059, Avenue Albert Raymond, 42270, Saint Priest en Jarez, Frankreich

Sophie Périnel-Ragey

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Konzeptualisierung: YM, LL, JP, NP, SPR Methodik: YM, LL, JP, NP, SPR Untersuchung: ALD, YM, QG, AC, NP Visualisierung: ALD, YM, QG, AC, NP Finanzierungseinwerbung: ALD, YM , QG, AC, NP Projektverwaltung: JP, NP, SPR Aufsicht: JP, NP, SPR Schreiben – Originalentwurf: YM, SP Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung: YM, QG, ALD, AC, LL, JP, NP, SPR

Korrespondenz mit Sophie Périnel-Ragey.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Montigaud, Y., Georges, Q., Leclerc, L. et al. Einfluss der Gasbefeuchtung und der Verneblerposition bei invasiver Beatmung: präklinische Vergleichsstudie zur regionalen Aerosolablagerung. Sci Rep 13, 11056 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38281-9

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Eingegangen: 24. Februar 2023

Angenommen: 06. Juli 2023

Veröffentlicht: 08. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38281-9

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